Angew Chem：帕金森病药物托卡朋竟可阻断医院超级细菌中的关键蛋白LecA

当医院常见病原体铜绿假单胞菌感染人体时，它会利用糖结合蛋白LecA附着于人类细胞，侵入细胞并形成所谓的生物膜。因此，LecA在这一被世界卫生组织（WHO）列为重点病原体的感染发生和发展过程中起着核心作用。

萨尔兰亥姆霍兹药物研究所（HIPS）的研究人员近日发现，已获批的帕金森病药物托卡朋（tolcapone）能够特异性抑制LecA的活性。这一发现使研究团队能够制定对抗铜绿假单胞菌感染的新策略。研究结果发表于Angewandte Chemie杂志。

铜绿假单胞菌如何利用LecA进行感染

作为最常见的医院病原体之一，铜绿假单胞菌拥有精密的机制来有效感染人体并逃避免疫系统或抗生素的攻击。借助LecA蛋白，它能附着在人类细胞表面的复杂糖结构上进而感染细胞。同时，这种糖结合凝集素在凝胶状生物膜的形成中起核心作用，使病原体难以被免疫细胞和抗生素触及，从而产生耐药性。

若能通过药物等手段限制LecA的活性，该病原体就会丧失致病性，并更容易被现有抗生素杀灭。这类药物也被称为毒力阻滞剂，其优势在于对病原体施加的选择压力较小，从而延缓甚至可能防止耐药性的产生。

托卡朋作为毒力阻滞剂的潜力

由HIPS课题组负责人Alexander Titz领导的研究团队，现已从已获批的帕金森病药物托卡朋中找到了开发此类毒力阻滞剂的新起点。HIPS是亥姆霍兹感染研究中心与萨尔兰大学合作设立的机构。

当前研究的起点是观察到某些儿茶酚类化合物能与LecA发生弱结合。而托卡朋——一种已获批用于治疗帕金森病多年的COMT抑制剂——在阻断LecA活性方面表现出特别显著的效果。

"众所周知，儿茶酚类化合物在许多测试中会给出假阳性结果。但这通常仅源于无法用于活性物质开发的非特异性相互作用，"Titz解释道，他是碳水化合物化学生物学课题组负责人，并担任萨尔兰大学有机与药物化学教授。"然而，在广泛测试中，我们发现托卡朋通过明确清晰的结合模式与LecA相互作用。这成为我们深入研究的起点。"

研究发现与未来方向

通过与法国CERMAV合作，团队通过分析LecA与托卡朋的晶体结构，证实这种帕金森药物能与蛋白质上天然糖结构的相同位点结合。

基于这些发现，团队测试了罗氏制药公司药物库中超过3,200种物质与LecA的结合能力。研究人员由此鉴定出几种衍生物，它们抑制LecA的能力显著强于托卡朋。其中部分效果甚至与经典的糖配体相当，而糖配体至今仍是LecA研究中的金标准。

在未来的研究中，科学家们计划优化最有前景的候选分子，将其开发为针对铜绿假单胞菌感染的毒力阻滞剂。由于筛选出的分子此前从未被考虑用于此类应用，研究人员认为其具有巨大的改进潜力。

参考文献：

Steffen Leusmann et al, The Parkinson's Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors ofPseudomonas aeruginosa LecA, Angewandte Chemie International Edition (2025). DOI: 10.1002/anie.202508864.